Visi žino, kad APOE4 genas yra didžiausias genetinis Alzheimerio ligos rizikos veiksnys. Tačiau yra viena detalė, kurią mokslininkai nutylėdavo: dauguma APOE4 nešiotojų niekada nesuserga Alzheimeriu. Klausimas, kodėl vieni suserga, o kiti — ne, dešimtmečius liko be atsakymo.
Pietų Kalifornijos universiteto (USC) mokslininkai gegužės 25 dieną paskelbė atsakymą: kaltas fermentas, vardu cPLA2.
Fermentas, kurio negalima tiesiog išjungti
Žurnale „npj Drug Discovery" (priklausančiame „Nature" šeimai) paskelbtame tyrime USC komanda nustatė, kad APOE4 nešiotojai, kurių organizme cPLA2 aktyvumas yra padidėjęs, turi žymiai didesnę tikimybę susirgti Alzheimerio liga. Problema ta, kad šis fermentas atlieka ir gyvybiškai svarbias funkcijas sveikose smegenyse — jo negalima tiesiog išjungti.
„Šiame tyrime identifikavome junginius, kurie veikia selektyviai — slopina cPLA2, bet beveik neveikia kitų PLA2 fermentų, būtinų normaliai ląstelių veiklai", — aiškina tyrimo vyresnysis autorius Hussein Yassine'as, Personalizuotos smegenų sveikatos centro direktorius USC Keck medicinos mokykloje.
Milijardai molekulių — ir keli kandidatai
Kad rastų tinkamus junginius, mokslininkai pasitelkė didelio masto kompiuterinį modeliavimą, perrinkdami milijardus galimų molekulių. Papildomas iššūkis buvo dydis: kad pasiektų smegenis, junginys turėjo būti pakankamai mažas, kad įveiktų kraujo-smegenų barjerą.
Komanda prioritetą teikė molekulėms, kurios selektyviai nusitaiko į cPLA2, geba patekti į smegenis ir išlieka aktyvios biologiškai reikšmingomis sąlygomis. Skaičiavimo metodus sukūrė Vsevolod Katritch iš USC Dornsife koledžo.
Nors iki klinikinių tyrimų su žmonėmis dar toli, atradimas atveria naują kelią Alzheimerio prevencijai — ne gydyti jau pažeistas smegenis, o užkirsti kelią uždegimui ten, kur jis prasideda.
