Finlepsinas: kuo jis gali padėti, galimas šalutinis poveikis, kaip vartoti ir dar daugiau

Finlepsinas (veiklioji medžiaga — karbamazepinas) yra Teva/Pliva gaminamas generinis preparatas; originalus prekės ženklas — Novartis Tegretol, FDA patvirtintas 1968 m. Karbamazepinas yra dvigubo veikimo antikonvulsantas ir nuotaikos stabilizatorius — natrio kanalų blokatorius (lėtas inaktyvavimas), pagrindinis indikatorius — fokaliniai (daliniai) epilepsijos priepuoliai, trišakio nervo neuralgija (pirmoji linija), bipolinis sutrikimas (alternatyva ličiu/valproatui).

Lietuvoje (VVKT) registruoti Finlepsin (greito ir pailginto atpalaidavimo retard formos — 200, 400 mg), Tegretol CR ir kitos generinės karbamazepino formos — receptiniai.

LABAI SVARBI saugumo informacija — kelios FDA „BLACK BOX" tipo įspėjimai:

1. Stevens-Johnson sindromas / Toxinė epidermolinė nekrolizė (SJS/TEN) — gyvybei pavojingos odos reakcijos. Azijos kilmės pacientams (kinų Han, tailandiečių, malaiziečių, filipiniečių) HLA-B*1502 alelis padidina šias reakcijas iki 10-15 %; FDA reikalauja HLA-B*1502 genetinio testo prieš pradedant karbamazepiną Azijos kilmės pacientams. Europiečiams paplitimas mažas (<1 %).
2. Aplastinė anemija, agranulocitozė — labai retas, bet potencialiai mirtinas reiškinys.
3. Karbamazepinas yra stiprus CYP3A4 INDUKTORIUS — sukelia gausybę vaistų sąveikų (sumažina antikonvulsantų, antikoaguliantų, hormoninių kontraceptikų, statinų, antiretrovirusinių vaistų koncentraciją).
4. Teratogeninis vaistas — spina bifida, širdies apsigimimų rizika padidėjusi; pageidaujama planuoti nėštumą, pereinant prie saugesnio antikonvulsanto (lamotrigino) prieš nėštumą.

Trumpai

• Finlepsinas = karbamazepinas; natrio kanalų blokatorius, antikonvulsantas + nuotaikos stabilizatorius.
• Patvirtintos indikacijos: fokalinė epilepsija (pirma linija), generalizuotai toniniai-kloniniai priepuoliai, trišakio nervo neuralgija (pirma linija), bipolinis sutrikimas (alternatyvi linija).
• Standartinė dozė: pradinė 100-200 mg 2x/parą, palaipsniui titruoti per 1-2 sav. iki 600-1200 mg/parą (terapinė koncentracija 4-12 µg/ml).
• Auto-indukcija: karbamazepinas per 2-4 sav. sumažina savo paties koncentraciją (CYP3A4 indukcija), todėl reikia palaipsninio titravimo.
• SJS/TEN, hiponatremija (SIADH) — pagrindinės klasės rizikos.
• Negalima staigiai nutraukti — priepuolių rizika; mažinti palaipsniui.

Kaip karbamazepinas veikia

Karbamazepinas pirmiausia veikia voltažo-jautriais natrio kanalais — stabilizuoja jų inaktyvią būklę, mažina jų pasikartojamą veiklą be normalaus signalų perdavimo. Šis mechanizmas paaiškina antikonvulsinį (epilepsija), antineuralginį (trišakio nervo neuralgija) ir psichotropinį (bipolinis sutrikimas) poveikį.

Antrinis mechanizmas — GABA-ergic moduliacija ir glutamatto sumažinimas. Karbamazepino aktyvus metabolitas — 10,11-karbamazepino epoksidas — taip pat antikonvulsiškai veiksmingas, bet kartu prisideda prie toksiškumo.

Auto-indukcija: karbamazepinas per CYP3A4 induktyvinį veikimą sumažina savo paties metabolizmo greitį ankstyvuose etapuose, vėliau (2-4 sav.) padidina — todėl koncentracija plazmoje gali kristi nepaisant tos pačios dozės. Klinikinė pasekmė: pradinis lėtas titravimas ir terapinis lygis matuojamas po 4-6 sav.

Patvirtintos indikacijos

EMA / FDA patvirtintos:

• Fokalinė epilepsija (su sekundariu generalizavimu ar be) — pirma linija; vienas geriausių antikonvulsantų focal seizures kontekste (ILAE 2018).
• Generalizuotai toniniai-kloniniai priepuoliai (idiopatinė generalizuota epilepsija).
• Trišakio nervo neuralgija (NTG) — pirma linija (AAN/EFNS gairės); reikšmingas atsako lygmenis ~70 %.
• Glossofaringeala neuralgija — antroji linija.
• Bipolinis sutrikimas — manijos ar mišraus epizodo gydymas — alternativa ličiu / valproatui; ne pirmoji linija pagal CANMAT 2018.
• Alkoholio abstinencijos sindromas — antroji linija; pirma linija Relanium (diazepamas) ar lorazepamas.

NĖRA tinkama indikacijai:

• Absencinė epilepsija ir mioklonija — karbamazepinas gali PABLOGINTI šiuos priepuolius (paradoksiškai sukelia absencinio ir miokloninio statuso). Šiems atvejams — etosuksimidas, valproatas, lamotriginas, klonazepamas.
• Demencija sukelta agitacija.

Šalutinis poveikis

Dažni (≥5 %):

• CNS simptomai: galvos svaigimas, sedacija, dvigubas matymas (diplopija), ataksija — paprastai dozavimo titravimo metu.
• Virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas, vėmimas.
• Hiponatremija (SIADH) — 5-25 % vyresnių pacientų; vandens retencija, mažas natrio — sumišimas, traukuliai.
• Odos bėrimas — bendro tipo ~10 %; rimtas bėrimas (SJS/TEN) — retas, bet gyvybei pavojingas.

Reti, bet kliniškai svarbūs:

• Stevens-Johnson sindromas (SJS) / Toxinė epidermolinė nekrolizė (TEN) — pirmųjų 8 sav. dažniausiai pasireiškia.
  • Azijos kilmės pacientai (Hano kinai, tailandiečiai, malaiziečiai, filipiniečiai, indai) — HLA-B*1502 testas REIKALINGAS prieš pradžią (FDA 2007, EMA).
  • Europiečiai — HLA-A*3101 alelis didina riziką (Ozeki 2011).
• Aplastinė anemija, agranulocitozė, trombocitopenija — labai retas (~1/100 000 pacientų-metų), bet potencialiai mirtinas. Pilna kraujo formulė kasmet ar dažniau.
• DRESS sindromas (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) — pilnos kūno bėrimas, karštis, organų pažeidimas; gali atsirasti 2-8 sav. po pradžios.
• Hepatotoksiškumas — ALT/AST padidėjimas dažnas; sunkus hepatitas retas.
• Savižudiškumo idėjos — FDA 2008 klasinis įspėjimas antiepileptiniams.
• Aritmijos, AV blokada — atsargiai pacientams su širdies ligomis (Betaloc Zok vartotojams).

Nėštumas: Žinomas teratogenas — spina bifida (~1 %), širdies apsigimimai, klubikų skausmas, neurokognityviniai sutrikimai. EMA įspėjimas: planuojant nėštumą — pereiti prie lamotrigino arba levetiracetamo (saugesni); folio rūgšties 5 mg/parą privalomas. Žindymas — pereina į pieną, paprastai suderinama su atsargumu.

Vyresniems pacientams — hiponatremija dažna; periodiškas natrio kraujo matavimas.

Sąveikos — kritiškai svarbu (gausus sąrašas)

Karbamazepinas yra STIPRUS CYP3A4 induktorius — sumažina koncentracijas šių vaistų:

Anti-koaguliantai:

• Varfarinas, apiksabanas, dabigatranas, rivaroksabanas — sumažėja antikoaguliacinis poveikis; trombozės rizika.

Hormoniniai kontraceptikai:

• Geriama kontracepcija — sumažėjusi efektyvumas → kontraceptikų nepakankamumas. Pasirinkti ne-hormoninius (vario IUS) ar didelės dozės kombinuotus.

Antikonvulsantai:

• Lamotriginas, valproatas, klonazepamas, levetiracetamas — koncentracijos pakitimai; lamotrigino dozė turi būti dvigubinama dėl indukcijos.

Statinai:

• Atorvastatinas, simvastatinas — sumažėjusi koncentracija; kardiovaskulinė nauda mažėja. Rosuvastatinas, pravastatinas mažiau veikiami.

Antidepresantai:

• Zoloft (sertralinas), Elicea (escitalopramas), Coaxil (tianeptinas), Elontril (bupropionas) — koncentracijos pakitimai galimi.

Antipsichotikai:

• Haloperidolis, Kventiax (kvetiapinas), risperidonas, olanzapinas — koncentracija sumažėja.

Antiretrovirusiniai:

• Beveik visi proteazės inhibitoriai, NNRTI — sumažinta koncentracija; gyvybei pavojinga ŽIV gydymo nesėkmė.

Imunosupresantai:

• Tacrolimas, ciklosporinas, sirolimus — transplantacijos atmetimo rizika.

Kortikosteroidai:

• Medrolis (metilprednizolonas), prednizolonas — sumažėjusi efektyvybė.

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai DIDINA karbamazepino koncentraciją (toksiškumo rizika):

• Klaritromicinas, eritromicinas, ketokonazolas, ritonaviras, diltiazemas, verapamilis.
• Azitromicinas — silpniausias makrolidas; geresnis pasirinkimas.
• Greipfrutų sultys — vengti.

Litijus — neurologinė toksiškumas sumuojasi.

Alkoholis — sumuojasi CNS slopinimas; staigus alkoholio nutraukimas — papildomas konvulsijų rizikos veiksnys.

Kaip vartoti

Epilepsija (suaugę):

• Greito atpalaidavimo: pradinė 200 mg 2x/parą, didinti po 200 mg kas 1 sav. iki 800-1200 mg/parą padalinta į 3-4 dozes.
• Pailginto atpalaidavimo (Finlepsin retard, Tegretol CR): 200-400 mg 2x/parą — geriau toleruojama, stabilesni plazmos lygiai.
• Maksimumas: 1600-2000 mg/parą tik atskirais atvejais.

Trišakio nervo neuralgija:

• Pradinė 100-200 mg 1-2x/parą; titravimas iki 600-1200 mg/parą.
• Po remisijos — galima palaipsnė dozės mažinimas.

Bipolinis sutrikimas:

• Pradinė 200 mg 2x/parą; titravimas iki 800-1200 mg/parą.

Vyresniems / kepenų funkcijos sutrikimui:

• Pradinė dozė mažesnė; lėtesnis titravimas.

Su maistu — sumažina pykinimą; vengti greipfrutų sulčių.

Pamiršus dozę: gerti kuo greičiau, jei iki kitos liko >6 val.; jei mažiau — praleisti.

Nutraukimas: niekada staigiai — priepuolių rizika padidėjusi. Mažinti per 4-8 sav.

Stebėjimas:

• Karbamazepino koncentracija plazmoje — 4-12 µg/ml; pirmąjį tikrinimą po 4-6 sav. (auto-indukcija nustojusi).
• Pilna kraujo formulė — prieš pradžią, 2-4 mėn., vėliau kasmet.
• Kepenų fermentai (ALT, AST) — prieš pradžią, 2-4 mėn., vėliau kasmet.
• Natris — vyresniems ar simptominiams, kas 6-12 mėn.
• HLA-B*1502 testas — Azijos kilmės pacientams prieš pradžią.

Alternatyvūs ir panašūs vaistai

Fokalinei epilepsijai:

Trišakio nervo neuralgijai:

• Karbamazepinas — pirma linija.
• Okskarbazepinas — alternativa, geresnė tolerancija.
• Gabapentinas, pregabalinas (Lyrica) — antroji linija.
• Chirurgija — mikrovaskulinė dekompresija, gamma knife radiochirurgija — atspariems atvejams.

Bipoliniam sutrikimui:

• Litis — auksinis standartas, ypač antisuicidinis efektas.
• Valproatas — manijai; teratogenas.
• Lamotriginas — bipolinei depresijai.
• Kvetiapinas (Kventiax), olanzapinas, aripiprazolas — atipiniai antipsichotikai.

Alkoholio abstinencijai:

• Relanium (diazepamas) — pirma linija.
• Karbamazepinas — antroji linija.

Dažnai užduodami klausimai

Ar galima Finlepsiną vartoti nėštumo ar žindymo laikotarpiu?

Atsargiai — karbamazepinas yra žinomas teratogenas (spina bifida ~1 %, širdies apsigimimai, neurokognityviniai sutrikimai). Planuojant nėštumą — pereiti prie lamotrigino arba levetiracetamo prieš koncepciją. Jei nutraukti negalima — folio rūgšties 5 mg/parą, vaisiaus ultragarsas. Žindymas — pereina į pieną, suderinamas su atsargumu.

Per kiek laiko Finlepsinas pradeda veikti?

Antikonvulsinis efektas — per 1-2 sav. po terapinės dozės pasiekimo. Trišakio nervo neuralgijai — gali matytis per kelias dienas. Pilna terapinė lygmena — po 4-6 sav. (auto-indukcijos stabilizavimas).

Ar yra kokių nors mitybos apribojimų vartojant Finlepsiną?

Vengti greipfrutų sulčių dideleje kiekyje (CYP3A4 inhibicija — toksiškumo rizika). Alkoholio mažinti — sumuojasi CNS slopinimas, didina priepuolių rizika nutraukimo metu. Su valgiu — sumažina pykinimą.

Ar Finlepsinas gali sąveikauti su kitais vaistais?

Taip — gausi sąveikų lista, nes karbamazepinas yra stiprus CYP3A4 induktorius. Pagrindinės: mažina varfarino, apiksabano, hormoninių kontraceptikų, atorvastatino, antiretrovirusinių, tacrolimo koncentraciją; stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (klaritromicinas, ketokonazolas, ritonaviras) didina karbamazepino koncentraciją — toksiškumo rizika. Visada informuokite gydytojus apie visus vartojamus vaistus.

Ką daryti praleidus Finlepsino dozę?

Gerti kuo greičiau, jei iki kitos liko >6 val.; jei mažiau — praleisti, nedvigubinti. Niekada nedvigubinkite.

Šaltiniai ir daugiau informacijos

Ši informacija parengta remiantis EMA/VVKT registracijos duomenimis, ILAE 2018 m. epilepsijos gairėmis, EFNS trišakio nervo neuralgijos gairėmis ir FDA HLA-B*1502 testavimo rekomendacijomis. Konkrečioms situacijoms — visada pasitarkite su sveikatos priežiūros specialistu (neurologu, psichiatru).

Konkretūs šaltiniai šiam straipsniui

• Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba (VVKT) — Finlepsin, Tegretol, karbamazepinas — Lietuvoje registruoti preparatai.
• Chung WH et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004 — HLA-B*1502 atradimas.
• FDA Drug Safety Communication — Carbamazepine Genetic Testing Required for Asian Patients (2007) — HLA testavimo reikalavimas.
• Glauser T et al. ILAE Treatment Guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy. Epilepsia. 2013/2018 — ILAE gairės.
• Bennetto L et al. Trigeminal neuralgia and its management. BMJ. 2007 — trišakio nervo neuralgijos apžvalga.
• Yatham LN et al. CANMAT 2018 guidelines for bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018 — bipolinio sutrikimo gairės.
• Sveikatos apsaugos ministerija (SAM) — Lietuvos sveikatos politika ir oficialios rekomendacijos.
• E. sveikatos portalas — Asmeninė medicininė istorija, e. receptai.

Skubi pagalba ir konsultacijos

• +370 5 236 2052 — Apsinuodijimų kontrolės ir informacijos biuras.
• 112 — Bendrasis pagalbos numeris. Greitoji medicinos pagalba (sunkus bėrimas — SJS/TEN įtarimas — skubu).

Šis straipsnis skirtas tik švietimo tikslams ir nepakeičia gydytojo konsultacijos.